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殘留溶劑檢查方法的選擇和驗證要點
2008/12/22 [3053]

一、概述

藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)中,以及制劑制備過程中使用的,但在工藝過程中未能*去除的有機溶劑。

按有機溶劑的毒性和對環(huán)境的危害,ICH將有機溶劑分為避免使用、限制使用、低毒和毒性依據(jù)尚不足四種情況。

因殘留溶劑會影響產(chǎn)品的安全性,故需對其進行研究。

二、殘留溶劑檢查方法的選擇

殘留溶劑的測定一般采用氣相色譜法,推薦使用毛細管色譜柱-頂空進樣系統(tǒng),當(dāng)然也可以使用普通填充柱,溶液直接進樣方法。

對不宜采用氣相色譜法測定的含氮堿性化合物,如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法,如離子色譜法等。

測定殘留溶劑應(yīng)從以下幾個方面考慮:確定被測的有機溶劑、選擇合適的色譜柱、制備供試品溶液和對照品溶液、選擇合適的進樣方法和滿足檢測靈敏度要求的檢測器,下面分別進行介紹:

1、確定被測的有機溶劑

根據(jù)制備工藝確定被測有機溶劑的范圍。通常應(yīng)對制備工藝過程中使用的二類以上溶劑和重結(jié)晶用溶劑,以及根據(jù)工藝特點要求的其它溶劑進行殘留量的研究。建議對合成zui后三步使用的三類溶劑也進行研究,這樣能更好地對未知峰進行歸屬;對制劑過程中使用的有機溶劑也建議考察其殘留情況,特別是緩、控釋微丸包衣過程使用的有機溶劑更應(yīng)引起注意。

殘留溶劑的限度要求同ICH的規(guī)定。

2、選擇合適的色譜柱中國

按照相似相溶的原理選擇色譜柱。毛細管柱有極性柱、非極性柱、弱極性柱和中等極性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂漬適宜固定液的填充柱。

測定含氮的堿性有機溶劑時,由于普通氣相色譜儀的不銹鋼管路、進樣器襯管等對有機胺等含氮的堿性化合物具有較強的吸附作用,致使其檢出的靈敏度降低。通常采用弱極性色譜柱或經(jīng)堿處理過的色譜柱分析含氮的堿性有機溶劑,如果采用胺分析柱進行分析,則效果更好。

3、供試品和對照品的制備中國

頂空進樣方法通常以水為溶劑,對于非水溶性的藥物,可采用DMF、DMSO或其他適宜溶劑。溶液直接進樣方法用水或合適的溶劑溶解樣品。

制備供試品的溶劑的選擇應(yīng)兼顧供試品和被測有機溶劑的溶解度,且所用溶劑應(yīng)不干擾被測有機溶劑的測定。水是溶劑,特別是頂空進樣系統(tǒng)。因為水中不含有機溶劑,故干擾較少,且在FID檢測器上,以水為溶劑時,各殘留溶劑的靈敏度zui高。當(dāng)藥物不溶于水時,可加入適當(dāng)?shù)乃峄驂A以增加藥物的溶解度,選用不揮發(fā)的酸或堿。以DMSO等為溶劑時,可加入一定量的水以增加檢測的靈敏度,或用鹽析的方法增加靈敏度。測定含氮的堿性溶劑時,供試品溶液應(yīng)不呈酸性,以免被測物與酸反應(yīng)后不易汽化。

對照品的制備方法應(yīng)與供試品的制備方法相同

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